Вениамин Хазанов: «К нам обращаются с мольбами дать лекарство от паркинсонизма — Диол на любых условиях. Но мы не можем этого сделать до клинических испытаний»

11.04.2019

Максим Кудеров

Это очень важный текст для 3.7 млн человек – столько в мире насчитывается больных паркинсонизмом – неизлечимой болезнью, которая со временем приводит не только к обездвиживанию, но и к нарушению глотания при сохранности в той или иной мере психики. Однако наука не стоит на месте и сейчас на этой передовой – российская компания «ИФАР» занимается проектом создания инновационного препарата «Диол», который дает больным паркинсонизмом надежду.

Мы побеседовали c руководителем компании, профессором, д.м.н. Вениамином Хазановым о том, как создается инновационное лекарство, какие стадии ему предстоит пройти и с чем справиться, о взаимоотношениях с инвесторами и фондом Майкла Фокса, о больных и их родственниках, которые умоляют на любых условиях дать им еще не существующий препарат.

Вениамин Абрамович Хазанов – врач, фармаколог и биохимик, доктор медицинских наук, специалист по разработке лекарственных препаратов, автор более 200 научных работ, создатель нового класса лекарственных препаратов, автор десятков отечественных и зарубежных патентов, на основе которых ведется разработка инновационных лекарственных препаратов. Он участвовал в создании НИИ фармакологии Томского научного центра СО РАМН, обучался в США и российской Высшей школе экономики ведению бизнеса в инновациях.

Вениамин Абрамович, расскажите об истории создания Диола. Это было, условно говоря, «случайное» открытие, как это часто бывает с препаратами, или вы целенаправленно искали средство именно от паркинсонизма?

Автором молекулы является мой друг и коллега, профессор Нариман Фаридович Салахутдинов, заведующий отделом медицинской химии в Новосибирском институте органической химии, сибирского отделения РАН. Он всю жизнь занимается медицинской химией, поиском биологически активных молекул, оптимальных путей их синтеза.

Я его спрашивал: «как ты приходишь к той или иной молекуле, которая дает желаемый результат при введении в организм?» Мы оба конечно же понимаем, что существуют современные подходы, связанные с математическим моделированием, расчетом структуры молекулы, созданием наилучших производных, подтверждением активности. Но в свое время он ответил мне: «Знаешь, это скорее озарение, чем результат методичного расчета».

Конечно же за этим стоит предвидение ученого, которое базируется на колоссальном научно-практическом опыте. Это только кажется, что структура молекулы приходит в голову неожиданно. Как специалист, я могу утверждать, что мы осознаем только малую часть работы нашего мозга, подсознание работает постоянно и выдает нам зачастую неожиданные для нашего сознания решения.

Итак, эта молекула родилась в процессе большой серьезной работы в одном из головных институтов отрасли в Академгородке Новосибирска. Исследователи обнаружили у нее несколько видов активности среди которых была и антипаркинсоническая. Решили обратить внимание именно на нее.

В лечении паркинсонизма сегодня достигнут максимум возможностей в медицинской химии и фармакологии. Для воздействия на дофамин- и холинэргическую медиацию, дисбаланс которых на фоне ослабления первой проявляется в виде патологической симтоматики, разработаны весьма активные средства, но они не дают излечения, а лишь на время облегчают проявление заболевания. Болезнь пока неизлечима и почему-то «молодеет». Ожидаемый прорыв в борьбе с ней связывают с новыми технологиями и лекарственными препаратами, действующими на новые мишени.

На определённом этапе работы над будущим лекарством мы с профессором Салахутдиновым объединили свои усилия. Это позволило сконцентрироваться на создании нескольких инновационных препаратов, среди которых и Диол.

Паркинсонизм— неврологический синдром, характеризуется симптомами: тремор, мышечная ригидность (повышение мышечного тонуса, равномерное сопротивление мышц во всех фазах движения, одинаково выраженное в сгибателях и разгибателях), постуральной неустойчивостью (неспособность удерживать равновесие, трудности ходьбы, падения) и брадикинезией (замедленный темп движений, трудность начальных движений, трудность поворотов).

Причина развития неврологической симптоматики — гибель нейронов о определенных участках головного мозга. Живые нейроны берут на себя работу погибших, это маскирует проявление болезни, а в итоге приводит к их перегрузке и лавинообразному повреждению. В центральной нервной системе нарушается передача импульсов от нейрона к нейрону за счет недостатка образования биологически активного вещества дофамина.

На сегодняшний день болезнь неизлечима. Больные проходят следующие стадии:

Стадия 0 — нет признаков заболевания.

Стадия 1 — симптомы проявляются на одной из конечностей.

Стадия 2 — двусторонние проявления без постуральной неустойчивости.

Стадия 3 — двусторонние проявления. Постуральная неустойчивость (трудность удержания позы). Больной способен к самообслуживанию.

Стадия 4 — обездвиженность, потребность в посторонней помощи. При этом больной способен ходить и/или стоять без поддержки.

Стадия 5 — больной прикован к креслу или кровати. Тяжёлая инвалидизация.

Революция в лечении болезни Паркинсона произошла после того, как 1956-57 годах будущий нобелевский лауреат Арвид Карлссон с помощью открытого еще в 1911 году химиком Казимиром Функом (тем самым, кто синтезировал первые витамины) вещества леводопа, которое в организме превращается в дофамин, продемонстрировал полное устранение у лабораторных животных симптомов паркинсонизма, вызванных введением нейротоксина.

Леводопа, введенная вскоре в медицинскую практику, практически возвращала к полноценной жизни больных паркинсонизмом. Но примерно через 5 лет после начала лечения пациенты начинали терять чувствительность к препарату и болезнь прогрессировала. Впоследствии было установлено, что продукты окисления образующегося в организме из леводопы дофамина вызывают оксидативный стресс и являются мощными нейротоксинами. Золотой до настоящего времени стандарт лечения паркинсонизма – леводопа оказался и сильнейшим агентом, провоцирующим прогресс заболевания.

В чем уникальность и преимущество Диола? Он будет заменять существующие препараты на основе леводопы?

Преимущество и достоинство Диола – иной, не выясненный пока до конца механизм действия. Он восстанавливает активности дофаминэргической медиации, не являясь предшественником дофамина и не связываясь с его либо какими-то иными рецепторами. Эффект препарата в ряде экспериментов даже превышает таковой у леводопы. Соответственно, появился шанс, что Диол может быть эффективен там, где несостоятельны существующие лекарственные препараты.

Есть основание предполагать, что созданный на основе Диола препарат будет способствовать либо снижению дозы существующих антипаркинсонических лекарств, либо подменять их. У Диола выявлены антиоксидантные свойства, соответственно можно ожидать, что он будет уменьшать нейротоксичность леводопы и ее аналогов, расширяя период применения этих препаратов. Но все это надо проверить в клинических испытаниях, к которым мы сейчас подходим.

На какой стадии сейчас находится разработка лекарства?

Мы закончили так называемые доклинические испытания (эксперименты на животных) и готовимся к началу первой фазы клинических испытаний: установлению предела переносимости Диола здоровыми людьми. Всего новое лекарство проходит три фазы испытаний в клинике.

На второй – оценивают эффективность и безопасность применения препарата у больных, подбирают оптимальные дозы, режимы лечения.

На третьей – оценивают эффективность лечения тех или иных категорий больных, возможность сочетания препарата с другими медикаментами, отдаленные последствия терапии. Все это позволяет экспертам министерства здравоохранения принять решение о возможности государственной регистрации нового лекарства и начала его промышленного производства.

Ищете ли вы сейчас инвестора для реализации этого проекта? Мы видели, что вы выиграли конкурс на некое госфинансирование: достаточно ли его для реализации проекта? Или вопрос с инвесторами все еще актуален?

Да, мы победили с этим проектом на конкурсе, организованном министерством промышленности и торговли РФ по отбору проектов создания инновационных лекарств в рамках реализации государственной программы развития фармацевтической отрасли страны до 2020 года и получили финансирование на доклинические исследования.

Мы также представили этот проект в экспертную комиссию Фонда «Сколково» и успешно прошли конкурс, что позволило нам получать поддержку и из этого института развития. Значительные разделы работ по разработке лекарственного препарата нам удалось выполнить за счет поддержки этих организаций.

Вместе с тем мы подбираем стратегического инвестора, который мог бы разделить с нами и фондами финансовые риски, а в последующем стать промышленным производителем. Cоздание инновационного лекарства по силам либо транснациональным корпорациям, либо альянсу небольших наукоемких компаний-стартапов, инвесторов и промышленных предприятий. Многие страны, включая Россию, США, европейские государства, идут сейчас по второму пути.

Мы очень рассчитываем на поддержку обновленной государственной программы развития фармацевтической отрасли. В конце марта 2019 года она продлена до 2024 года, но пока не известны вложенные механизмы поддержки разработчиков.

Какие условия вы предлагаете инвесторам и какие инвестиции просите?

Наш подход к инвестициям – классический для компании, которая не видит себя масштабным производителем. Мы идем по модели разработки проекта с привлечением инвесторов на как можно более поздней стадии разработки, чтобы минимально терять права на новый препарат. В конечном итоге на определенных условиях права переходят крупному инвестору, который либо сам является промышленным производителем, либо передает препарат заводу в промышленное производство.

Найти подходящего инвестора непросто, поскольку в России не так давно стал складываться институт частных инвесторов, а специализированные в фармотрасли фонды еще не приобрели достаточный опыт. Ведь создание нового препарата – это минимум 15 лет инвестиций, российские инвесторы еще в начале этого пути. Если бы не было государственной поддержки на начальном этапе развития проекта, мы не могли бы его развить до настоящего уровня, когда начались серьезные переговоры с отечественными и зарубежными инвесторами, заводами.

Насколько мы знаем, известный актер Майкл Джей Фокс, больной паркинсонизмом, основал фонд для разработок средств против этой болезни. Обращались ли вы в фонд Майкла Фокса?

Да, мы обращались в фонд Майкла Фокса на начальном этапе развития проекта. Это американский фонд, и мы прекрасно понимали, что он, скорее всего, не даст деньги российской компании. По крайней мере, таких прецедентов не было.

Актеру Майклу Джею Фоксу поставили диагноз «паркинсонизм» в 30 лет. Он основал один из крупнейших в мире фондов, вкладывающих в разработки против этой болезни.

Вместе с тем, мы понимали, что в фонде работают одни из лучших в мире экспертов в по тематике паркинсонизм, и их экспертиза в любом случае поможет нам в совершенствовании плана работ по созданию препарата. Так и получилось, рекомендации экспертов фонда Майкла Фокса, которым мы весьма признательны, помогли нам доработать заявку в Фонд Сколково и успешно пройти экспертный совет. Налоговые льготы, которые мы получили, став резидентами фонда Сколково, а также грантовая поддержка оказали существенное влияние на судьбу лекарства.

Актер Робин Уильямс тоже страдал от паркинсонизма.

Известные люди, страдавшие паркинсонизмом: понтифик Иоанн Павел II, политик Ясир Арафат и Мао Цзедун, художник Сальвадор Дали, поэт Андрей Вознесенский, спортсмен Мохаммед Али, актер Робин Уильямс, а также Майкл Джей Фокс, которому на момент постановки диагноза было всего 30 лет.

Обращались ли к вам известные и богатые больные Паркинсонизмом с просьбой попробовать Диол до клинических испытаний? Можете ли вы по закону давать на испытание лекарство до окончания клинических исследований? Можно ли приобрести лекарство у вас напрямую на стадии исследований?

К нам постоянно обращаются больные паркинсонизмом и их родственники. И не просто с просьбой, а с мольбами дать Диол на любых условиях до того, как он пройдет клинические испытания, и мы получим законное право его производить и продавать. Среди тех, кто обращались к нам, есть известные и весьма состоятельные люди, по понятным причинам мы не можем разглашать их имена. Закон запрещает давать больным незарегистрированный препарат.

Максимум, что мы можем сделать – это предложить пациенту участие в клинических испытаниях, тогда до начала официальных продаж он получит доступ к новому лекарству. Как я уже говорил, пациенты будут включены в клинические испытания начиная с их второй фазы. Мы делаем все, чтобы первая фаза началась и прошла уже в этом году.

Надо сказать, что пока мы опасаемся распространения информации о Диоле в СМИ, а не в специализированных и зданиях. Почему? Потому что больные паркинсонизмом и их родственники в безысходной ситуации хватаются за соломинку. Даже когда мы убедительно рассказываем, что препарат еще не разработан, что мы еще не перешли к клиническим испытаниям, они слышат только то, что «есть новое средство, которое может быть поможет».

После этого начинаются звонки, письма, приезды людей, зачастую отчаявшихся, но мы не можем им помочь на этом этапе. И каждому из них приходится объяснять, почему мы сейчас не можем ни на каких условиях дать препарат, даже больному в критическом состоянии. Это не только отвлекает нас от работы, но и создает сильнейший стресс для больных, которым и так нелегко.

Все, что мы можем сделать – ускорить, усилить работы по созданию лекарственного препарата. И уже на второй стадии клинических испытаний первые пациенты смогут получить к нему доступ. Мы делаем все для этого.

Как будут проходить клинические испытания Диола, какие будут этапы и сколько примерно они займут времени? Будут ли принимать участие в них только больные, которые живут недалеко от вас в Томске или по всей России?

Как я уже пояснил, клинические испытания проводятся в 3 фазы.

На первой фазе оценивается предел переносимости препарата – до какой дозы можно увеличить прием, когда начнутся первые проявления нежелательных эффектов, которые мы видели на животных. Мы должны знать, что ожидать при передозировке. Обычно такие исследования стараются проводить на здоровых добровольцах, спасибо им, что они жертвуют собой для того, чтобы помочь страждущим.

Надо сказать, что среди родственников больных очень много тех, кто предлагает себя для клинических испытаний. Конечно, здоровые добровольцы участвуют в испытании препарата под тщательным надзором медиков и мы знаем, как сделать так, чтобы добровольцы не пострадали, чтобы не было серьезных нежелательных явлений от приема нового лекарства; ведь мы хорошо изучили все его свойства в экспериментах с животными.

Вторая фаза – в пределах переносимой дозы назначают препарат, подбирают действующую дозировку. И в этой фазе принимают участие уже больные паркинсонизмом. И тут будет проводиться тщательный отбор претендентов: чтобы был верифицированный диагноз, чтобы это были пациенты именно той группы, у которой планируется применение препарата, чтобы они были однородной группы, например, ближе по возрасту; все это уменьшает вариабельность результатов и сокращает объем и сроки исследования.

Первую фазу мы, конечно, проведем в Томске. Так будет быстрее, дешевле и у нас для этого все готово. У нас большой опыт клинических испытаний лекарств для различных заказчиков, и это, конечно, помогает организовать испытания Диола наилучшим образом.

Вторую фазу можно проводить даже не в одной, а в нескольких клиниках, чтобы ускорить набор пациентов, это могут быть клиники в разных городах. Мы давно собираем базу данных о пациентах из разных городов, взаимодействуем с врачами, знаем, где хорошо умеют работать в клинических испытаниях. Это обеспечит быстрый, эффективный набор данных о том, как препарат действует, в каких дозировках лучше назначать и как сочетать с другими препаратами.

Все это позволит перейти к 3-й фазе испытаний, когда больных уже с заболеванием начинают лечить и получать убедительные результаты клинического применения.

И тем не менее, у вас есть служба, которая обрабатывает заявки больных, которые желают принять участие в клинических испытаниях?

Всех больных и их родственников мы направляем в медицинский отдел компании по адресу med_dep@iphar.ru. Там их берут на учет для планируемых клинических испытаний.

Вениамин Абрамович, по вашим оценкам сколько могут занять все клинические испытания? Через сколько лет можно надеяться на появление Диола в аптеках?

Все три фазы займут минимум 5 лет, если не будет проблем с инвестициями и задержек с получением разрешений в Минздраве, серьезных отклонений в реакции больных на новое лекарство.

Беседовал Максим Кудеров