В этом энциклопедическом материале мы собрали научные данные по всем вопросам, связанным с кофеином.

Содержание

1. Происхождение кофеина
2. Доказанные эффекты кофеина
3. Как именно «работает» кофеин
3.1 Кофеин и катехоламины
3.2 Окисление жира (и сохранение гликогена)
3.3 Кофеин и натрий-калиевые насосы
3.4 Кофеин и аденозиновый антагонизм
3.5 Кофеин и мышечный кальций
4. Насколько кофеин помогает?
4.1 Выносливость
4.2 Сила и мощность
5. Эффективные дозы кофеина
5.1 Смертельная доза кофеина
6. В чем содержится кофеин
7. Время приема кофеина
8. Устойчивость к кофеину
8.1 Насколько быстро возникает устойчивость к кофеину?
8.2 Исследования о возникновении устойчивости к кофеину
8.3 Откат устойчивости к кофеину
8.4 Синдром отмены
9. Чувствительность к кофеину
9.1 3 уровня чувствительности к кофеину
9.2 Как определить свой уровень чувствительности к кофеину?
10. Кофеин и проблемы со здоровьем
10.1 Сердечно-сосудистая система
10.2 Кофеин и сужение/расширение сосудов
10.3 Кофеин и обезвоживание
10.4 Кофеин и сон
11. Взаимодействие кофеина с лекарствами
12. Что добавить к кофе?
12.1 Кофе + L-тирозин
12.2 Кофе + L-теанин
12.3 Кофе + Теакрин
13. Основные выводы о кофеине
14. Список исследований (81 работа)

1. Происхождение кофеина

Кофеин (или по научному “1,3,7-триметилксантин”) принадлежит к группе соединений под общим названием метилксантины, известных своими стимулирующими свойствами. В дикой природе кофеин служит естественным пестицидом (чтобы насекомые не поедали  растения), а в дикой современной диете входит в состав слишком многих напитков и продуктов питания – до 85% взрослого населения США регулярно потребляют кофеин [1].

Причем по объемам американцы вовсе не лидеры – «лишь» около 186 мг в день [2], японцы набирают до 260 мг [3], а вот у чемпионов мира по кофе (среди которых финны, норвежцы, голландцы и шведы) дозы, вероятно, еще больше [4].

2. Доказанные эффекты кофеина

Кофеин является стимулятором центральной нервной системы, воздействуя подобно амфетаминам, только значительно слабее. Первое исследование, доказавшее положительное влияние кофеина на работоспособность во время аэробных нагрузок провели только в 1978-м году.

А вот более свежие факты по одному из обширных исследований свойств кофеина. Ученые Уилмор и Костил доказали в 2001-м году следующие эффекты кофеина:

  • увеличение психической возбудимости,
  • улучшение концентрации внимания,
  • улучшение настроения,
  • снижение утомляемости и задержка его возникновения,
  • стимуляция выделения катехоламинов (активные вещества выполняющие роль химических посредников и «управляющих» молекулами в межклеточных взаимодействиях, в том числе в их мозге. Примеры катехоламинов: адреналин, дофамин),
  • усиление мобилизации свободных жирных кислот (то есть способствует процессам жиросжигания),
  • повышение использования мышечных триглицеридов (источники питания для работы мышц, что, например, помогает во время интенсивных тренировок),
  • возможность повышения мышечной деятельности спринтеров, а также спортсменов, занимающихся силовыми видами спорта: он может способствовать обмену кальция в саркоплазматическом ретикулуме, усиливать действие натриево-калиевого насоса, поддерживая потенциал мышечных мембран.

Кофеин и его действия продолжают интенсивно изучать, например, до настоящего времени не выяснено, воздействует ли кофеин сам по себе или это комплексный эффект кофеина и его метаболитов.

Список доказанных свойств кофеина, разумеется, не полный и многие ученые рекомендуют кофеин для спортивных целей. Например, мочегонные средства кофе могут использоваться для снижения массы тела, когда это необходимо.

Увеличение работоспособности в аэробных видах нагрузки был доказан давно, а вот по поводу эффекта на упражнения высокой интенсивности нет однозначного мнения. Если кофеин и вызывает увеличение силы и мощности, то преимущественно у высокотренированных спортсменов (исследование JR Hoffman и JR Stout, 2008).

3. Как именно «работает» кофеин

Теперь немного сложный раздел о механизмах, благодаря которым кофеин может повышать силу, выносливость и иные физические качества. Если вам не нравятся наукообразные тексты – смело мотайте до выводов этой главы и переходите к эффективным дозам кофеина.

Молекула кофеина

Молекула кофеина

Человечество потребляет кофеин столетиями [6] и изучает его довольно долго – сохранились результаты исследования аж 1893-го года [7]. И уже в 1939 ученые призывали запретить высококофеиновый допинг в спорте. При всем при этом мы продолжаем выяснять до сих пор, каким же образом кофеин повышает производительность.

3.1 Кофеин и катехоламины

В ранних работах исследователи больше внимания уделяли аэробным упражнениям и рассматривали периферийные факторы, например, измеряли уровни катехоламинов (физиологически активные вещества, выполняющие роль химических посредников и «управляющих» молекул, к ним например относятся адреналин, норадреналин, дофамин).

Прием кофеина повышал концентрацию адреналина и норадреналина [8]. Хотя дофамин тоже является катехоламином, ученые сосредоточились на «стрессовых» нейромедиаторах, так как заметный подъем адреналина и норадреналина проще измерить, а еще хорошо известно об их влиянии на различные физические параметры [9].

Одна из базовых теорий гласила, что катехоламины повышали доступность глюкозы и стимулировали гликолиз, то есть помогали телу более эффективно использовать углеводы для получения энергии.

Увы, данная гипотеза не подходит: хотя катехоламины, несомненно, вызывают ряд физиологических эффектов (повышение концентрации внимания, пульса, давления и т.д.) [9], вряд ли они отвечают за все кофеиновые «улучшения». В одних экспериментах кофеин повышал уровень катехоламинов и улучшал работоспособность, не влияя на гликолитический путь [10], а в других улучшал гликолиз, не повышая уровни катехоламинов [12]; выпуск катехоламинов не всегда улучшает результаты [13], улучшения наблюдаются без особых изменений уровней катехоламинов [14].

3.2 Окисление жира (и сохранение гликогена)

Поскольку кофеин значительно повышает работоспособность в продолжительных тренировках на выносливость [15], ученые также предполагали, что он улучшает окисление жиров, благодаря чему меньше расходуется запасенный гликоген [16]. И кофеин действительно повышает мобилизацию свободных жирных кислот, что, по всей видимости, обусловлено антагонистическим действием срабатывающих аденозиновых A1-рецепторов [17] и выпускаемых катехоламинов [9].

В лабораторных условиях кофеин подавлял активность фосфодиэстераз [17], что повышает липолиз и помогает сберегать гликоген; однако в жизни сложно употребить такую высокую дозу, чтобы добиться эффекта [18]. В любом случае «жирная» теория дает лишь частичное объяснение, не описывая все бонусы кофеина [19]. Хотя в некоторых исследованиях кофеин понижал расход гликогена при выполнении упражнений [16], но этот эффект не всегда проявляется. Пара более важных нестыковок: кофеин также помогает, когда результаты не зависят от запасов доступного гликогена [20], и наоборот – при коротких и высокоинтенсивных тренировках, где вклад энергии от окисления жиров слишком мал [21].

3.3 Кофеин и натрий-калиевые насосы

Еще один периферийный механизм, которым пытались обосновать эффекты кофеина – регулирование натрий-калиевого баланса. На мышечное утомление влияет множество факторов, но поддержание нужного баланса калия и натрия критически важно [22] для развития мышечного усилия при многократных сокращениях.

Клеточные насосы не справляются с восстановлением баланса при высокой нагрузке (мышцы теряют калий, его уровень в плазме крови растет) [22], но катехоламины [23] и метаболиты кофеина [24] повышают их активность. Если бы это было основным механизмом повышения работоспособности, то можно было бы ожидать снижения уровня калия в плазме, и эффект был бы более выражен при повышении тренировочной интенсивности [22].

В нескольких экспериментах фиксировалось уменьшение концентрации калия в плазме [25], однако, во-первых, эффект не постоянен, во-вторых, схож по величине и под высокой нагрузкой, и в состоянии покоя. И при низкоинтенсивных аэробных нагрузках прием кофеина повышает работоспособность значительнее, чем в силовых тренировках и спринтах [20]. Таким образом, эта теория тоже не подходит.

3.4 Кофеин и аденозиновый антагонизм

И вот ученые добрались от периферии к центру, рассматривая влияние кофеина на ЦНС. По структуре кофеин очень похож на аденозин – настолько похож, что может сам связываться с аденозиновыми рецепторами.

Аденозин играет важную роль в биохимических процессах, таких как передача энергии (АТФ и АДФ) и сигналов (цАМФ). Полагают, что он играет роль в стимуляции сна и подавлении бодрости.

Это получило название «конкурентный антагонизм» или «конкурентное ингибирование», поскольку кофеин не дает работать аденозину, на время «украв» его рецепторы.

Эффекты кофеина в основном проявляются [10] при связывании с некоторыми рецепторами аденозина в мозге. Антагонизм аденозиновых рецепторов отвечает за большинство основных эффектов кофеина: повышение ЧСС, давления, бдительности, концентрации внимания. В случае тренировок [10] – снижение уровня воспринимаемого напряжения и боли, поддержание повышенной частоты импульсации мышц. Все это позволяет нам развивать большее усилие и дольше справляться с утомлением при различных нагрузках [20], включая силовые и спринтерские тренировки.

3.5 Кофеин и мышечный кальций

И хотя мы уже вычислили главного виновника торжества, он тоже отвечает не за все положительные эффекты кофеина для фитнеса. Важные данные были получены в исследовании с участием парализованных пациентов [27], сокращения мышц которых стимулировали электричеством. При минимальном участии мозга в управлении двигательными функциями ученым удалось оценить периферийные реакции на прием кофеина – даже в этих условиях он повысил мышечную выносливость на 6%.

Разбирая результаты, авторы предположили, что это может быть связано с тем, что кофеин способствует высвобождению кальция [18], благодаря чему развивается большее мышечное усилие.

4. Насколько кофеин помогает?

Анализ научных данных о влиянии приема кофеина на улучшение различных физических качеств.

4.1 Выносливость

Увеличение работоспособности в велотесте при 80% МПК при приеме кофеина было зафиксировано еще в 1978-м [15]. С тех пор проведено немало экспериментов, результаты которых сведены в метаанализы.

Например, недавний метаанализ [28] объединил данные 44 исследований, оценивавших влияние кофеина в велогонках. В среднем прием кофеина сокращал время на 2% и повышал среднее значение развиваемой мощности на 3%; однако сами авторы отмечают большую вариативность результатов – в нескольких исследованиях “плацебовые” участники даже чуть обошли кофеиновых.

В целом, если взять все метаанализы на эту тему, кофеин повышает выносливость при различных аэробных нагрузках с величиной эффекта от 0,2 до 0,6, то есть влияние от слабого до умеренного.

4.2 Сила и мощность

Так как «сила и мощность» – понятие растяжимое, рассмотрим несколько различных тестов. В метаанализе 2018-го [21] рассматривались исследования с тестами максимальной силы (1ПМ) и мощности (прыжок в высоту): кофеин значительно повышал оба показателя по сравнению плацебо-группами.

В другом недавнем метаанализе [29], посвященном Вингейт-тесту (30-секундные велоспринты с достаточно высокой нагрузкой), кофеин также повышал среднюю и пиковую развиваемую мощность.

В метаанализе 2010-го [30] обнаружили, что кофеин повышал пиковое значение развиваемого усилия при изометрическом или изокинетическом сокращении мышц (помимо 1ПМ).

По результатам метаанализа 2016-го [31] кофеин также положительно влияет на силовую выносливость, увеличивая, например, число повторений до отказа.

Завершим уже упоминавшимся зонтичным обзором [20], то есть «обзором обзоров», в котором сводятся данные ранее проведенных метаанализов. Хотя он показывает, что кофеин больше влияет на аэробную выносливость, сила и мощность тоже увеличиваются, пусть и не так заметно, но все равно статистически значимо.

Отметим, что долгосрочных исследований с потреблением кофеина отдельно не проводилось, длительные эксперименты (несколько недель) включали комплексную предтренировочную добавку. Мы еще поговорим о возможном ослаблении действия кофеина в долгосрочной перспективе.

Вывод на основе имеющихся данных: по величине влияния на силу и мощность чемпионом остается креатин. Кофеин уверенно входит во второй эшелон вместе с бета-аланином, бикарбонатом натрия и т.д.

5. Эффективные дозы кофеина

О дозировке данных вполне достаточно: менее 3 мг/кг веса (утренняя чашка кофе) помогают взбодриться, но не особо влияют на спортивные результаты; улучшения отмечаются при дозе 3-6 мг/кг (и в большинстве исследований склоняются к верхней границе – 5-6 мг/кг).

Надо признать, что это довольно много – 100-килограммовому атлету для достижения заметного эффекта потребуется принять 600 мг, то есть около 6 чашек заварного кофе за один прием.

Безжалостные исследователи, однако, не остановились и продолжали увеличивать дозу – до 13 мг/кг! [32], но пик производительности все же остался на уровне 5-6 мг (а участники при превышении этого порога начинали жаловаться на самочувствие). Это говорит о том, что есть пределы, выше которых кофеин перестает помогать.

Так, в одном исследовании [14] повышение выносливости наблюдалось при дозах 3 и 6 мг/кг, но не при 9 мг/кг, а в другом [33] у 7 из 10 участниц при приеме 9 мг/кг проявлялись побочки: дрожь, головокружение, рвота, чрезмерное потоотделение.

В итоге остановимся на 6 мг/кг – большие дозы не приносят ничего хорошего и могут испортить выступление на соревновании.

Самый распространенный и доступный источник кофеина в мире – кофе. Но с этим напитком не все так просто.

Еще в 1998-м исследователи пытались выяснить, достаточно ли турки для приготовления допинга [34]. Участники бегали до изнеможения (при 85% МПК) после приема 5 разных добавок:
1. Капсула с плацебо + вода,
2. Капсула с кофеином + вода,
3. Кофе,
4. Кофе без кофеина,
5. Кофе без кофеина + капсула с кофеином.

Итоги весьма занятны: заметное повышение работоспособности было лишь при приеме капсулы кофеина с водой. Кофе обычного вида и та же капсула с декофеинизированным не срабатывали. Авторы предположили, что какой-то компонент кофе (возможно, хлорогеновая кислота) подавляет полезные эффекты.

И вот из-за этого опыта следующие 10-15 лет в серьезных научных работах только и разговоров было, что чашка кофе не так эффективна, как капсула с кофеином. Но почему же улучшения зафиксированы в классической работе 1978-го [15], где источником служил обычный кофейный напиток?

Настоящая наука – это воспроизведение результатов. В более свежих исследованиях, прямо сравнивающих эффективность кофе и обезвоженного кофеина [35, 36, 37], все источники вполне «срабатывали».

Однако с любимым кофе есть маленькая проблемка – содержание кофеина «плавает». Дотошные исследователи 6 дней подряд брали свежесваренный допинг на одной точке, получая дозу от 259 до 564 мг!

Результаты показаны на этом графике:

Отметим, что кофеин из разных продуктов усваивается примерно одинаково, различия в скорости впитывания незначительны [39].

Есть лишь одно исключение – кофейная жвачка. Поскольку кофеин может (до некоторой степени) впитываться слизистой оболочкой ротовой полости, из жевательной резинки он попадает в кровь быстрее, чем из продуктов питания и капсул.

5.1 Смертельная доза кофеина

Важно подобрать дозу кофеина, чтобы, с одной стороны, он возымел действие на организм, с другой – не навредил состоянию и здоровью. Известен даже один смертельный случай от передозировки кофеином, о котором рассказывал в интервью Зожнику фитнес-эксперт Сергей Струков: покойный перед смертью употребил 12 граммов (не миллиграммов!) кофеина, что соответствует примерно 6 литрам крепкого кофе. Это полторы сотни наиболее распространённого у нас варианта кофеина в таблетках.

kof1-e1382270323909

Ученый Уильямс в исследовании 1997 года рекомендует 5 мг кофеина на килограмм веса в условиях соревнований. То есть, доза для 70-килограммового спортсмена – около 350 мг (столько содержится примерно в 200 мл эспрессо или около литра обычного растворимого кофе).

Другой ученый – Розенблюм в исследовании 1999 года рекомендует 3-6 мг кофеина на килограмм веса – “это приводит к повышению работоспособности и не превышает допингового порога”. Кстати, с 2004 года кофеин исключили из списка допинговых препаратов.

Фитнес-эксперты рекомендуют принимать кофеин не в виде кофе или чая, а в таблетках – так легче контролировать дозировку и не нужно потреблять, например, огромные объемы жидкости. Кроме того, приём кофеина в таблетках влияет на работоспособность существенно больше,  чем потребление из напитков или продуктов (исследование TE Graham, E Hibbert и P Sathasivam, 1998).

Ученые выяснили, что положительное воздействие кофеина на нервную систему (улучшение настроения, способностей к обучению, памяти, внимания и работоспособности) наблюдается при приёме  1-5 мг/кг массы тела (70-350 мг для 70-килограммового человека), особенно у пожилых женщин. Причем, эффект от приёма кофеина больше у людей, не потребляющих его постоянно (исследование MJ Arnaud, 2009).

С увеличением дозы до 9-13 мг на килограмм веса (600-1000 мг на 70-килограммового человека) начинает проявляться негативное влияние кофеина на сон: сокращается общее время, снижается качество, увеличивается количество спонтанных пробуждений и движений тела.

Доза выше 15 мг на килограмм живого веса может вызывать такие побочные эффекты как головные боли, нервозность, беспокойство, бессонницу, раздражительность, звон в ушах, желудочно-кишечные расстройства, подёргивания мышц и сильное учащённое сердцебиение (исследование ряда ученых в 2006-м году).  Такие симптомы обычно возникают при хроническом употреблении высоких доз кофеина (есть даже такое психологическое расстройство – кофеинизм), и наоборот: после внезапного прекращения приёма.

screamcoffee

По данным исследования ученого MJ Arnaud от 2009 года при употреблении 100-200 мг кофеина на килограмм веса (7-14 граммов кофеина для 70-килограммового человека) появляется расстройство сознания, возникают припадки и наступает смерть, по более ранним данным нескольких исследований: смертельная доза кофеина – более 18 граммов в день (столько содержится примерно в 10 литрах кофе “американо” средней крепости).

Приближаться к ней не стоит, так как зафиксированы случаи с летальным исходом при приеме 6,5 граммов [71] и ниже.

Хотя есть и случаи выживания при больших дозах: пара студентов, по ошибке принявшая по 30 граммов (эквивалент 300 чашек кофе), выжила после диализа и иных спасательных процедур.

6. В чем содержится кофеин

В этих продуктах и лекарствах содержится значительная доля кофеина:

  • шоколад: 430 мг / кг,
  • растворимый кофе: 300-480 мг/л,
  • кофе “американо”: около 300 мг/л,
  • кофе эспрессо: 1700-2250 мг/л,
  • кола: около 100 мг/л,
  • чай: 180-420 мг / л (такая большая разница – из-за различия сортов и разных способов заварки чая),
  • стандартная доза некоторых содержащих аспирин лекарств: 30-128 мг на дозу,
  • виски: около 150 мг / л,
  • энергетические напитки: 300-350 мг/л.

А вот на этой картинке – содержание кофеина в разных популярных напитках:

Кстати, продукты «без кофеина» всё равно его содержат, но в меньшем количестве. Например, чёрный декофеинизированный чай обычно содержит 8-42 мг кофеина на литр, а декаф кофе может содержать 5-10 мг кофеина на литр.

7. Время приема кофеина

Кофеин обладает достаточно высокой биодоступностью [39]: около 99% принятого кофеина впитывается в течение 45 минут, менее 2% выводится с мочой. Уже через 15 минут после приема уровень кофеина в крови заметно повышается, пик – через 30-60 минут. Однако в некоторых случаях – зависит от работы пищеварительной системы и сопутствующих нутриентов – может затянуться и до 2 часов.

При приеме в виде жвачки усвоение может ускориться на 30-50%.

Период полураспада кофеина (выведение половины дозы из кровотока) составляет около 3-6 часов, но в отдельных исследованиях разброс большой – от 2 до 12 часов.

Кофеиновый метаболизм чуть менее, чем полностью (на 95%) управляется ферментом CYP1A2, а его активность в большой степени (до 72,5%) задается генетически [39]. От родителей можно унаследовать либо быстрый, либо медленный метаболизм кофеина.

Кстати, различия в генотипе могут объяснить и вариации в результатах приема. Хотя научных данных крайне мало, в одном новом исследовании [41] кофеин повышал работоспособность участникам с генетически быстрым метаболизмом кофеина, и не давал никакого эффекта группе или даже мог уменьшать выносливость людям с неблагоприятствующей кофеину наследственностью.

Кроме CYP1A2 на усвоение (и эффекты) кофеина влияют другие гены [42, 43 ], а также еще множество факторов: пол, уровень эстрогена, фаза менструального цикла, гормональные препараты, компонентный состав тела, алкоголь, флавоноиды, грейпфрутовый сок, различные овощи, обугленное мясо, курение и огромное количество рецептурных и безрецептурных лекарств.

Простой вывод: кофе лучше всего пить за 30-90 минут до ударной тренировки. Можно сузить рамки и до 45-60 минут, но мы специально оговорили, что реакции на кофеин индивидуальны и разнообразны.

 

8. Устойчивость к кофеину

Устойчивость к кофеину (англ. caffeine tolerance) – термин, часто используемый при описании воздействия кофеина на организм. По своей сути, он описывает, насколько сильно определенная доза кофеина влияет на состояние конкретного человека.

Не стоит путать данный термин с чувствительностью к кофеину (англ. caffeine sensitivity). Устойчивость возникает с течением времени, в то время как чувствительность определяется индивидуальной генетической предрасположенностью к усвоению молекулы кофеина.

Возьмем человека, который ни разу в жизни не принимал кофеин, либо воздерживался от кофеин-содержащих продуктов и напитков в течение длительного времени. Принято считать, что у такого человека будет нулевая устойчивость к кофеину. Иными словами, его тело будет принимать кофеин за незнакомое вещество.

Именно в таких случаях эффект от принятия кофеина будет максимально заметен. Можно отметить:

  • Эйфорию,
  • Повышенную бдительность,
  • Позитивное настроение,
  • Повышенную мотивацию,
  • Увеличение энергии.

Однако, приняв ту же самую дозу кофеина на следующий день, вы заметите, что вышеназванные эффекты проявляются в меньшей степени.

Если продолжить употреблять кофеин ежедневно, то ожидаемый эффект понизится в очень короткие сроки.

В конечном итоге, то же количество кофеина будет приводить вас всего лишь в «обычное» состояние.

Под этим подразумевается то, что человек будет ощущать заметную усталость и полное отсутствие энергии – куда более заметные, чем до начала употребления кофеина. И привычная дневная доза всего лишь вернет его в рабочий режим, а не придаст ожидаемых «сверхспособностей».

8.1 Насколько быстро возникает устойчивость к кофеину?

Одно исследование показало, что полная устойчивость кофеину развилась у испытуемых всего лишь в течение 1-4 дней. В числе измеряемых показателей были увеличение кровяного давления, учащение пульса, уровень эпинефрина в плазме крови. По прошествии 1-4 дней данные показатели вернулись к исходным значениям.

Другое исследование установило, что одной из причин развития устойчивости к кофеину является рост количества рецепторов аденозина в мозге. Целью данного роста является компенсация «потери» рецепторов, заблокированных молекулами кофеина.

Поэтому будьте готовы, что бодрость от утренней чашки кофе и общее чувство эйфории быстро сойдут на нет. Единственный способ этого избежать – увеличение дневной дозы кофеина каждые несколько дней для того, чтобы компенсировать постоянный рост количества рецепторов аденозина и другие изменения в организме.

Некоторые люди осознают, что пить кофе литрами – сомнительное во всех отношениях занятие, поэтому они решают, что «обычное» состояние после привычной дозы кофеина их вполне устроит.

Однако не все разделяют подобное мнение. И к сожалению, здесь их поджидает главная опасность: в скором времени, желая и дальше ощущать прилив бодрости от употребления кофеина, они рискуют вплотную приблизиться к дозам, представляющим реальный риск для здоровья.

8.2 Исследования о возникновении устойчивости к кофеину

Поскольку кофеин в основном работает, блокируя аденозиновые рецепторы, организм сопротивляется увеличением их числа. Это было обнаружено в нескольких опытах на грызунах [55].

Также при хроническом потреблении происходят эпигенетические изменения – влияние на функцию гена без вмешательства в генетический год (то есть просто активация и деактивация разных генов). Кофеиновый метаболизм связан с активностью CYP1A2, так что, вероятно, эпигенетические изменения затрагивают его [56], а также влияют на гены дофаминовых и аденозиновых путей.

Интересно, что к некоторым эффектам кофеина (повышение ЧСС и давления, физиологическое возбуждение) толерантность выработать довольно трудно, а что же с нужными нам «спортивными»?

Хотя этот вопрос интересует многих исследователей в последние годы, они в основном ситуацию изучают с помощью опросов: группируют участников по их собственным описаниям кофеиновых привычек и потом пытаются выяснить, становится ли кофеин менее эффективным для них. Такой подход приносит полярные результаты: у участников одних «исследований» [57] явно развивается толерантность, а в других [58] – нет и намека.

Лишь пара недавних исследований была напрямую посвящена оценке эффектов при хроническом потреблении кофеина в течение 3-4 недель. В первом [59] участники, принимавшие кофеин в течение 28 дней (причем в относительно малых дозах – 1,5-3 мг/кг), ухудшили результаты в велотесте на выносливость, а плацебо-группа – удержала примерно на том же уровне.

Во втором [60] оценивалось влияние кофеина на аэробную и анаэробную производительность в течение 20 дней. Не все показатели менялись одинаково, но все же по графику видно, что эффекты от кофеина уменьшались.

Когда вы используете кофеин исключительно в спортивных целях, принимайте с умом – лишь перед соревнованиями или самыми тяжелыми тренировками, давая организму достаточно отдыха (хотя бы пара недель), чтобы прийти в себя и вернуться к нормальному отклику на стимулятор.

8.3 Откат устойчивости к кофеину

К счастью для всех нас, существуют способы вернуть устойчивость к кофеину к изначальным значениям или же вовсе избежать данного неприятного эффекта.

  • Кофеиновая «перезагрузка». Этот вариант предназначен для тех, кто уже привык к ежедневным дозам кофеина. Его суть заключается в полном отказе от кофеин-содержащих продуктов на срок от 2 недель до 2 месяцев (данные сроки сугубо индивидуальны и зависят от того, сколько кофеина в день человек обычно употреблял). За это время организм перестроится в свой изначальный режим без кофеина.
  • Употребляйте кофеин лишь время от времени. Звучит логично, что лучший способ избежать возникновения устойчивости к кофеину – просто не дать ей развиться. Если вы будете потреблять кофеин-содержащие продукты 1-2 раза в неделю, то желаемые эффекты будут наступать при каждом приеме, а устойчивость не возникнет по причине достаточно длительного перерыва между приемами. Вероятно, нерегулярное потребление кофеина (только в случае необходимости) и является самым правильным и безопасным способом получить заряд энергии, не жертвуя здоровьем в долгосрочной перспективе.

Тут же стоит отметить, что пить кофе или крепкий чай поздно вечером не рекомендуется, если ваша устойчивость к кофеину равна нулю. Есть очень большой риск получить бессонницу.

Кофейная «перезагрузка» или предотвращение возникновения устойчивости к кофеину позволит вам ощутить то замечательное чувство эйфории при употреблении 100-200 мг кофеина (доза, примерно равная 1-2 порциям эспрессо). Главное, что нужно запомнить – избегайте регулярного (ежедневного) потребления кофеина.

Разумеется, многим людям будет чрезвычайно сложно придерживаться подобного совета. С аналогичным успехом можно попросить заядлого курильщика выкуривать только 3 сигареты через 3-дневные промежутки. Кофеин способен вызывать крайне сильную зависимость, и некоторым в этом отношении проще придерживаться подхода «все или ничего»: если пить, то регулярно, если не пить, то совсем и никогда.

Однако если вы замечаете, что у вас возникла устойчивость к кофеину, возможно, стоит задуматься о «перезагрузке».

Затем каждый может решить для себя, будет ли кофеин дальнейшим спутником по жизни. Ключевой вопрос в принятии данного решения: можете ли вы контролировать количество и частоту потребляемых доз?

8.4 Синдром отмены

Если вы сейчас постоянно принимаете кофеин и решите прерваться, то приготовьтесь к радостям ломки (синдрома отмены – научно). Они начнут проявляться в течение 12-24 часов, пик интенсивности – около 20-48 часов. Обычно включают головную боль, сонливость, усталость и раздражительность.

Стоит учесть, что и физическая работоспособность в этот период несколько снизится, так что стратегически планируйте сроки потребления и воздержания от кофеина.

9. Чувствительность к кофеину

Чувствительность к кофеину, как говорилось ранее, определяется способностью конкретного организма к метаболизму кофеина и не имеет отношения к устойчивости к кофеину.

Метаболизм кофеина происходит в печени при участии энзима CYP1A2. Способность организма производить данный энзим регулируется геном CYP1A2. Всего лишь небольших индивидуальных различий в последовательности ДНК данного гена достаточно, чтобы у различных людей наблюдались существенные отличия в эффективности метаболизма кофеина и, в дальнейшем, вывода его из организма.

Организм некоторых людей способен производить упомянутый энзим в очень малых количествах, в то время как у других его вырабатывается много. Большинство жителей планеты попадают примерно в «золотую середину».

Существует ген с названием AHR, который также играет роль в определении чувствительности к кофеину. Данный ген отвечает за включение и отключение гена CYP1A2. Примерно у 10% населения метаболизм кофеина происходит очень быстро, следовательно, они обладают низкой чувствительностью к кофеину.

Третьим генетическим фактором, который влияет на чувствительность, является тип рецепторов аденозина в мозге конкретного человека. Люди, у которых эти рецепторы отличаются по структуре от привычного типа, фактически не ощущают бодрящий эффект от употребления кофеина. У них молекулы кофеина просто-напросто не могут привязаться к рецепторам аденозина.

Недавнее исследование Гарвардской Школы Общественного Здоровья (The Harvard School of Public Health) выявило 6 новых типов генов, которые влияют на метаболизм кофеина у различных людей и формирование у них зависимости.

Исследование, включавшее 120 000 участников, выявило:

  • 2 гена, связанных с метаболизмом кофеина,
  • 2 гена, связанных с чувством вознаграждения от потребления кофеина,
  • 2 гена, регулирующие жиры и уровень сахара в крови в ответ на дозу кофеина.

Другие исследования, проведенные в Италии и Нидерландах, показали, что ген PDSS2 также может оказывать влияние на скорость метаболизма. Люди, обладающие специфической его разновидностью, обычно пьют кофе в меньших количествах.

Существует мнение, что ген PDSS2 определяет чувствительность при низких уровнях потребления кофеина, в то время как ген CYP1A2 – при более высоких.

9.1 3 уровня чувствительности к кофеину

Основываясь на актуальных данных о генетической природе чувствительности к кофеину, можно выделить 3 различных уровня данного явления. Такое разделение, в свою очередь, показывает, настолько выражены будут эффекты от потребления кофеина.

  • Гиперчувствительность к кофеину

Люди, попадающие в данную категорию, реагируют даже на малые объемы потребляемого кофеина. Столько малые дозы как 100 мг и ниже способны вызвать у них симптомы передозировки кофеина: бессонница, подергивания конечностей, тревожность, учащенное сердцебиение. У таких людей время метаболизма кофеина в организме может быть в 2 раза больше обычного.

  • Обычная чувствительность к кофеину

Люди с нормальной чувствительностью обычно не испытывают проблем с потреблением 200-400 кофеина ежедневно. Влияние таких доз кофеина на качество сна у них также отсутствует, если пить привычный кофе в первой половине дня.

Большинство людей попадают в эту категорию. Также именно для людей с обычной чувствительностью и устанавливаются популярные медицинские нормы и рекомендации по количеству потребляемого кофеина.

  • Пониженная чувствительность к кофеину.

Около 10% населения Земли обладают низкой чувствительностью (гипочувствительностью) к кофеину. Их организмы способны усваивать кофеин со столь высокой эффективностью, что даже высокие дозы (> 500 мг) не вызывают заметных эффектов. Даже прием кофеина поздним вечером обычно не приводит к ухудшению качества сна.

Люди с низкой чувствительностью к кофеину зачастую употребляют большие его объемы с целью получения желаемого эффекта.

9.2 Как определить свой уровень чувствительности к кофеину?

Для того чтобы иметь возможность употреблять кофеин без вреда здоровью, следует определить свой собственный уровень чувствительности.

Основываясь на описании трех уровней чувствительности в предыдущем разделе, вы можете самостоятельно предположить, в какую из категорий вы попадаете.

Для гиперчувствительных к кофеину людей можно дать совет воздерживаться от напитков с высоким содержанием кофеина (кофе, энергетики) и отдать предпочтение черному или зеленому чаю в умеренных порциях. Полный отказ от кофеина – также вариант для рассмотрения.

Люди с нормальной чувствительность к кофеину могут себе позволить 2-3 порции эспрессо, 1-2 энергетических напитка стандартного объема 500 мл или 3-8 чашек чая (содержание кофеина сильно зависит от крепости и сорта). Главное, не забывать про контроль потребляемой дозы в соответствии с рекомендациями (300-400 мг).

А вот те, кто оказался в группе с низкой чувствительностью, могут задать себе вопрос, нужен ли им вообще кофеин. Если вы не испытываете никаких положительных эффектов на умственное и физическое состояние, чувство эйфории и повышение продуктивности не наступают даже от нескольких доз эспрессо, возможно, стоит отказаться от кофеина в виду возможной его токсичности в больших дозах и наступления нежелательных последствий при продолжительном приеме таких доз.

Стоит отметить, что вышеуказанные 3 уровня чувствительности к кофеину не являются строгим разделением. Несмотря на то, что многие любители кофе, чая или энергетических напитков смогут в точности определить реакцию своего организма по описанным признакам, чувствительность остальных людей может оказаться где-то посередине.

Некоторые могут обладать обычной чувствительностью с уклоном к гиперчувствительности или же, наоборот, к пониженной чувствительности. Генетический набор каждого человека уникален, и столь же индивидуальными будут реакции на кофеин. Поэтому не удивляйтесь, если вы не «попадаете» идеально в какую-либо из категорий.

Добавим, что встречаются случаи, когда гиперчувствительность к кофеину развивается с течением времени, а не с рождения.

10. Кофеин и проблемы со здоровьем

Анализ научных данных о влиянии приема кофеина на различные показатели здоровья.

10.1 Сердечно-сосудистая система

Идея, что кофе вредит сердцу, базируется на паре поверхностных наблюдений.

Во-первых, при приеме относительно высокой дозы кофеина (особенно у тех, кто не употребляет регулярно), конечно же, резко повышаются пульс и давление. Кажется, что что-то пошло не так и приведет к плохим последствиям для сердечно-сосудистой системы.

Во-вторых, в ранних эпидемиологических исследованиях связи кофе и сердечно-сосудистых заболеваний авторы не разделяли такие факторы, как употребление кофе и курение (между которыми, как оказалось, крайне высокая корреляция [62]).

Отметим, что речь в основном идет именно о кофе, как самом распространенном в мире источнике кофеина. Других масштабных и долгосрочных исследований, изучающих влияние на здоровье кофеина в капсулах или в составе комплексных добавок, у нас для вас нет.

В исследованиях же, контролирующих курение и другие важные факторы, потребление кофе не ассоциируется с существенным повышением риск развития сердечных заболеваний. Даже наоборот – «умеренное» потребление кофе (обычно определяемое как 1-5 чашек в день) ассоциируется со снижением риска [63, 64].

Как мы уже говорили, скорость усвоения, метаболизм и эффекты кофеина у конкретного человека определяются генотипом CYP1A2. Исследователи также разбирались, определяет ли он и влияние кофеина на здоровье сердца. Например, в посвященной этому работе 2006-го [65] обнаружили, что кофе ассоциируется с инфарктом у людей с медленным метаболизмом кофеина (но не у «быстрых»). Также в исследовании 2009-го кофе угрожает «медленным метаболистам» гипертонией (а людям с быстрым метаболизмом – нет).

Утешить несчастных с медленным метаболизмом кофеина можно лишь тем, что у «быстрых» высокое потребление кофеина ассоциировано с меньшей плотностью костей в пожилом возрасте [67].

Добавим, что все эти связи генотипа и риска для здоровья выявлены в отдельных экспериментах, ни о какой «доказательности» речь не идет.

А вот недавнее (и очень масштабное) исследование [68] показало, что умеренное потребление кофе ассоциируется с защитным эффектом для сердечно-сосудистой системы, а чрезмерное (более 6 чашек в день) – с небольшим негативным, и генотип CYP1A2 не оказывает существенного влияния на эти эффекты.

Вновь усложним: кофеиновый метаболизм зависит не от одного гена, а от нескольких [70], исследователи только начинают нащупывать какие-то связи.

На данный момент можно обоснованно заявить, что кофеин – из чая или кофе – вряд ли вредит сердечно-сосудистой системе.

Некоторые негативные эффекты наблюдаются при высоких дозах (более 6 чашек или 600 мг кофеина в день) или у людей с медленным метаболизмом кофеина.

Высоких доз следует избегать беременным, гипертониками, пожилым людям с повышенным риском переломов костей и всем, кто принимает препараты, взаимодействующие с кофеином.

10.2 Кофеин и сужение/расширение сосудов

Кофеин – антагонист аденозина (известного небольшим сосудорасширяющим воздействием), то есть может сужать сосуды, чего нам вовсе не хотелось бы на интенсивной тренировке, во время которой мышцам нужно получать больше крови с кислородом и питательными веществами, а также больше вымывать продукты распада. К счастью, не все так однозначно.

В исследовании 2010-го [72] обнаружено, что кофеин влияет на расширение и сужение сосудов самыми разными (порой взаимоисключающими) способами. Сам аденозин, например, может вызывать и расширение (связываясь с A2A-рецепторами), и сужение (с A1-рецепторами) легочных артерий и приносящих артериол почек.

Итоговое совокупное воздействие кофеина на сосуды зависит от ЦНС, периферической нервной системы, функции почек, эндотелиальных клеток и гладкомышечных клеток, выстилающих стенки сосудов. Хотя авторы обзора [72] отмечают, что кофеин вызывает небольшое и непродолжительное сужение сосудов, все-таки считают его сосудорасширяющим.

Например, комплексные предтреники (включающие кофеин) значительно увеличивают кровоток [73]. Конечно, в их составе есть сосудорасширяющие ингредиенты, но это значит, что сосудосужающее воздействие кофеина не так велико.

Таким образом, опасения, что кофеин перекрывает сосуды и не дает добиться желанного «пампа», не имеет под собой оснований.

10.3 Кофеин и обезвоживание

Еще один распространенный страх – что кофеин лишает нас ценной влаги – тоже несколько раздут.

Конечно, кофеин является легким диуретиком, однако обычно принимается в виде чашки кофе, энергетического напитка или капсулы, запиваемой водой. Так что выведенная жидкость заранее компенсируется. В исследовании 2016-го [74] сравнивали гидратирующий (увлажняющий) эффект различных напитков – кофе хоть и отставал от чистой воды, но не настолько, чтоб об этом переживать.

К тому же, как мы уже говорили, наш организм прекрасно адаптируется и развивает толерантность к некоторым эффектам кофеина, например, к диуретическому [75], если пьете кофе регулярно.

10.4 Кофеин и сон

Понятно, что кофеин оказывает стимулирующий эффект, и при позднем приеме может препятствовать нормальному засыпанию. Насколько позднем? В 2013-м исследователи провели эксперимент [76] с целью определить оптимальное время приема: участники принимали по 400 мг кофеина за 0, 3 или 6 часов до отхода ко сну. Во всех вариантах – по сравнению с группой, получавшей плацебо – качество сна страдало.

Перерыв должен быть больше, но насколько – пока данных нет. Зависит от множества факторов: скорость метаболизма, доза, частота употребления, индивидуальная чувствительность и т.д.

Страдающим от бессонницы людям следует проанализировать, не вызывает ли ее «безвредная» чашка кофе, даже если прием заканчивается относительно рано.

11. Взаимодействие кофеина с лекарствами

Кофеин способствует усвояемости ацетилсалициловой кислоты, парацетамола и других ненаркотических анальгетиков (исследование Машковского, 2002).

Из негативных последствий кофеина: ослабление действия снотворных и наркотических средств.

Кофеин также (при совместном приеме) увеличивает вероятности и обостряет побочные эффекты этих веществ:  алкоголь, дисульфирам, эстрадиол (Estrace), тербинафин (Ламизил), флювоксамин (Luvox), мексилетин, оральные контрацептивы, квинолон (Cipro, Penetrex, Tequin, Levaquin, Floxin), рилузол (Rilutek), циметидин (Tagamet), верапамил (Calan, Isoptin, Verelan), албутирола (Proventil, Ventolin), метапротеренол (Alupent), эфедрин (Ephedra, Ma Huang), фенилпропаноламин (Dexatrim, Propagest), соли лития (Eskalith, Lithobid), ингибиторы МАО (Nardil, Parnate), метилфенидат (Ritalin), теофилин (Theo-dur).

Кофеин может снижать эффективность применения: клозапина (Clozaril), клоразепата (Tranxene), оксазепама (Serax), диазепама (Valium).

Кофеин не следует также принимать при обезвоживании организма.

12. Что добавить к кофе?

Положительные эффекты кофеина могут подавляться при одновременном приёме сахаров согласно исследованию MJ Arnaud, 2009. Поэтому – пейте чай и кофе без сахара.
А вот что можно добавить.

12.1 Кофе + L-тирозин

Тирозин и сольно приносит немало полезного (улучшает память, помогает с когнитивной деятельностью, снижает воспринимаемый уровень стресса и т.д.) [44], но еще L-тирозин является строительным блоком для производства уже упомянутых эпинефрина, норэпинефрина и дофамина. И если паре первых посвящено немало исследований, дофамином спортивные ученые почему-то пренебрегают. Однако он играет значительную роль в улучшении когнитивных способностей после приема кофеина; возможно – из-за антагонизма с аденозином – кофеин способствует [45] выпуску дофамина и/или дофаминовой нейротрансмиссии.

Для производства катехоламинов в состоянии покоя дополнительный L-тирозин не требуется, но под нагрузкой (стрессом) полезно иметь запас строительных материалов, особенно если вы принимаете кофеин не для физической тренировки, а для мыслительной работы. В исследованиях обычно используются большие дозы (около 150 мг/кг), чтобы изучить эффекты отдельного приема L-тирозина; нам же достаточно 1-2 граммов вместе с дозой кофеина.

12.2 Кофе + L-теанин

Встречающаяся в зеленом чае аминокислота помогает расслабиться, сосредоточиться, понизить тревожность и улучшить качество сна [46], то есть как раз снять побочки кофеина.

Не все люди получают от кофе лишь пользу – нервозность, беспокойство и «взвинченность» мешают сосредоточиться и сфокусироваться на решении когнитивных задач. Не говоря уж о хорошо задокументированных нарушениях сна.

L-теанин может снизить негативные эффекты кофеина и успокоить, не доводя до чрезмерной вялости и сонливости. Совместный прием кофеина и теанина позволяет получить когнитивный бонус без ухудшения настроения (наоборот – с улучшением) [47, 48]. Достаточно дозы в 100-200 мг.

12.3 Кофе + Теакрин

1,3,7,9-тетраметилуровая кислота (теакрин), обнаруженная в определенном сорте чая, по структуре очень похожа на кофеин:

И благодаря этому, видимо, действует по тому же механизму [49], захватывая аденозиновые рецепторы. Отдельно принимаемый теакрин вызывает схожие (с кофеиновыми) эффекты – улучшение концентрации и субъективное повышение уровня энергии.

В недавнем исследовании оценивали влияние раздельного и совместного приемов кофеина и теакрина на физические и когнитивные показатели – все варианты дают положительный эффект [51].

Но особенность теакрина в том, что даже после 8 недель ежедневного приема он не терял в эффективности [52] (об ослаблении кофеиновых эффектов – следующий раздел).

Хотя теакрин дольше усваивается (около 2 часов), кофеин, по-видимому, повышает его биодоступность при совместном приеме [53].

Теакрин также отличается большим периодом полураспада – 16,5-26,1 часа в зависимости от дозы [53]; но со сном все не так однозначно: малые дозы вроде бы помогают засыпать, а большие – мешают [52]. Чтобы окончательно запутать – грызунов теакрин избавлял от бессонницы, вызванной кофеином [54]. В общем, любимая фраза настоящих ученых: нужны дальнейшие исследования.

Итак, на текущий момент можно рекомендовать дополнить прием кофеина L-тирозином и теанином, а теакрин поизучать внимательнее из-за большого периода полураспада.

13. Основные выводы о кофеине

  • Прием кофеина (разовый) больше повышает аэробную производительность, но и в силовых тренировках помогает, увеличивая мышечную выносливость и – в меньшей степени – максимальную силу и мощность.
  • Для получения положительных эффектов достаточно принять 3-6 мг/кг примерно за час до тренировки. При росте дозы свыше 6 мг/кг эффективность наоборот – становится хуже, а негативные эффекты начинают превалировать.
  • В долгосрочной перспективе эффект от кофеина (повышение физической работоспособности) несколько снижается; при перерыве также следует ожидать спада из-за синдрома отмены (пик – 20-48 часов после прекращения).
  • Совместный прием с L-тирозином и L-теанином усиливает некоторые когнитивные эффекты кофеина.
  • Вред кофеина преувеличен, он не представляет опасности при разумной дозировке (до 400-600 мг в день);
  • Регулярное потребление чая и кофе ассоциируется с рядом полезных для здоровья эффектов: в целом с пониженной смертностью и снижением риска развития определенных видов рака, болезней печени, депрессии, артрита, диабета 2 типа и других проявлений метаболического синдрома.
  • Из-за достаточно большого периода полураспада стоит прекращать прием кофеина в обеденное время или ранним вечером.
  • Генетические различия могут влиять на метаболизм и эффекты кофеина. Определяющим геном является CYP1A2, но играют роль и многие другие. Научных данных пока недостаточно для определенных заключений; но, несомненно, индивидуальные реакции на кофеин сильно различаются.

Авторы: Виктор Кандыбенко, Максим Кудеров; использованы перевод статьи с examine.com и перевод гида Strongerbyscience.

14. Список исследований (81 работа)

  1. Beverage caffeine intakes in the U.S.
    Mitchell DC, Knight CA, Hockenberry J, Teplansky R, Hartman TJ.
    Food Chem Toxicol. 2014 Jan;63:136-42. doi: 10.1016/j.fct.2013.10.042. Epub 2013 Nov 1.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24189158/
  2. Trends in intake and sources of caffeine in the diets of US adults: 2001-2010.
    Fulgoni VL 3rd, Keast DR, Lieberman HR.
    Am J Clin Nutr. 2015 May;101(5):1081-7. doi: 10.3945/ajcn.113.080077. Epub 2015 Apr 1.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25832334/
  3. Estimation of caffeine intake in Japanese adults using 16 d weighed diet records based on a food composition database newly developed for Japanese populations.
    Yamada M, Sasaki S, Murakami K, Takahashi Y, Okubo H, Hirota N, Notsu A, Todoriki H, Miura A, Fukui M, Date C.
    Public Health Nutr. 2010 May;13(5):663-72. doi: 10.1017/S1368980009992023. Epub 2009 Nov 16.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20082748/
  4. The Safety of Ingested Caffeine: A Comprehensive Review
    Jennifer L. Temple†, Christophe Bernard†, Steven E. Lipshultz†, Jason D. Czachor, Joslyn A. Westphal, and Miriam A. Mestre
    Published online 2017 May 26. doi: 10.3389/fpsyt.2017.00080
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5445139/
  5. Sustained Energy for Enhanced Human Functions and Activity 2017
    LucasGuimaraes-Ferreira, Eric T.Trexler, Daniel A.Jaffe, Jason M.Cholewa
    http://doi.org/10.1016/B978-0-12-805413-0.00019-3
    http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780128054130000193
  6. The clinical toxicology of caffeine: A review and case study
    Cyril Willson
    Toxicol Rep. 2018; 5: 1140–1152. Published online 2018 Nov 3. doi: 10.1016/j.toxrep.2018.11.002
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6247400/
  7. Effect of caffeine upon maximal muscular endurance of females.
    Perkins R, Williams MH.
    Med Sci Sports. 1975 Fall;7(3):221-4.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1207435
  8. [Effect of acute or chronic administration of caffeine on performance and on catecholamines during maximal cycle ergometer exercise].
    [Article in French]
    Collomp K, Caillaud C, Audran M, Chanal JL, Prefaut C.
    C R Seances Soc Biol Fil. 1990;184(1):87-92.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2150785
  9. Catecholamines and the effects of exercise, training and gender.
    Zouhal H, Jacob C, Delamarche P, Gratas-Delamarche A.
    Sports Med. 2008;38(5):401-23.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18416594
  10. Caffeine and anaerobic performance: ergogenic value and mechanisms of action.
    Davis JK, Green JM.
    Sports Med. 2009;39(10):813-32. doi: 10.2165/11317770-000000000-00000.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19757860
  11. Caffeine increases maximal anaerobic power and blood lactate concentration.
    Anselme F, Collomp K, Mercier B, Ahmaidi S, Prefaut C.
    Eur J Appl Physiol Occup Physiol. 1992;65(2):188-91.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1396643
  12. Physiological and cognitive responses to caffeine during repeated, high-intensity exercise.
    Crowe MJ, Leicht AS, Spinks WL.
    Int J Sport Nutr Exerc Metab. 2006 Oct;16(5):528-44.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17240784
  13. Caffeine, performance, and metabolism during repeated Wingate exercise tests.
    Greer F, McLean C, Graham TE.
    J Appl Physiol (1985). 1998 Oct;85(4):1502-8.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9760347
  14. Metabolic, catecholamine, and exercise performance responses to various doses of caffeine.
    Graham TE, Spriet LL.
    J Appl Physiol (1985). 1995 Mar;78(3):867-74.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7775331
  15. Effects of caffeine ingestion on metabolism and exercise performance.
    Costill DL, Dalsky GP, Fink WJ.
    Med Sci Sports. 1978 Fall;10(3):155-8
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/723503
  16. Caffeine ingestion and muscle metabolism during prolonged exercise in humans.
    Spriet LL, MacLean DA, Dyck DJ, Hultman E, Cederblad G, Graham TE.
    Am J Physiol. 1992 Jun;262(6 Pt 1):E891-8
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1616022
  17. Regulation of Lipolysis in Adipocytes
    Robin E. Duncan, Maryam Ahmadian, Kathy Jaworski, Eszter Sarkadi-Nagy, and Hei Sook Sul
    Annu Rev Nutr. Author manuscript; available in PMC 2010 Jun 15.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2885771/
  18. A review of caffeine’s effects on cognitive, physical and occupational performance.
    McLellan TM, Caldwell JA, Lieberman HR.
    Neurosci Biobehav Rev. 2016 Dec;71:294-312. doi: 10.1016/j.neubiorev.2016.09.001. Epub 2016 Sep 6.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27612937
  19. Caffeine and exercise: metabolism, endurance and performance.
    Graham TE.
    Sports Med. 2001;31(11):785-807.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11583104
  20. Wake up and smell the coffee: caffeine supplementation and exercise performance-an umbrella review of 21 published meta-analyses.
    Grgic J, Grgic I, Pickering C, Schoenfeld BJ, Bishop DJ, Pedisic Z.
    Br J Sports Med. 2019 Mar 29. pii: bjsports-2018-100278. doi: 10.1136/bjsports-2018-100278.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30926628
  21. Effects of caffeine intake on muscle strength and power: a systematic review and meta-analysis.
    Grgic J, Trexler ET, Lazinica B, Pedisic Z.
    J Int Soc Sports Nutr. 2018 Mar 5;15:11. doi: 10.1186/s12970-018-0216-0. eCollection 2018.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29527137
  22. Potassium regulation during exercise and recovery in humans: implications for skeletal and cardiac muscle.
    Lindinger MI.
    J Mol Cell Cardiol. 1995 Apr;27(4):1011-22.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7563098
  23. The effect of catecholamines on Na-K transport and membrane potential in rat soleus muscle.
    Clausen T, Flatman JA.
    J Physiol. 1977 Sep;270(2):383-414.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/198530
  24. K+ transport in resting rat hind-limb skeletal muscle in response to paraxanthine, a caffeine metabolite.
    Hawke TJ, Willmets RG, Lindinger MI.
    Can J Physiol Pharmacol. 1999 Nov;77(11):835-43.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10593655
  25. Caffeine attenuates the exercise-induced increase in plasma [K+] in humans.
    Lindinger MI, Graham TE, Spriet LL.
    J Appl Physiol (1985). 1993 Mar;74(3):1149-55.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8387071
  26. Adenosine and its receptors as therapeutic targets: An overview
    Sakshi Sachdeva and Monika Gupta
    Saudi Pharm J. 2013 Jul; 21(3): 245–253.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3744929/
  27. Caffeine ingestion and metabolic responses of tetraplegic humans during electrical cycling.
    Mohr T, Van Soeren M, Graham TE, Kjaer M.
    J Appl Physiol (1985). 1998 Sep;85(3):979-85.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9729573
  28. Correction to: The Effect of Acute Caffeine Ingestion on Endurance Performance: A Systematic Review and Meta-Analysis.
    Southward K, Rutherfurd-Markwick KJ, Ali A
    Sports Med. 2018 Oct;48(10):2425-2441. doi: 10.1007/s40279-018-0967-4.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30094798
  29. Caffeine ingestion enhances Wingate performance: a meta-analysis.
    Grgic J.
    Eur J Sport Sci. 2018 Mar;18(2):219-225. doi: 10.1080/17461391.2017.1394371. Epub 2017 Oct 31.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29087785
  30. Effect of caffeine ingestion on muscular strength and endurance: a meta-analysis.
    Warren GL, Park ND, Maresca RD, McKibans KI, Millard-Stafford ML.
    Med Sci Sports Exerc. 2010 Jul;42(7):1375-87. doi: 10.1249/MSS.0b013e3181cabbd8.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20019636
  31. Acute effect of caffeine consumption on isotonic muscular strength and endurance: A systematic review and meta-analysis
    M.D.Polito, D.B.Souza, J.Casonatto, P.Farinatti
    http://doi.org/10.1016/j.scispo.2016.01.006
    http://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0765159716000563
  32. The effect of different dosages of caffeine on endurance performance time.
    Pasman WJ, van Baak MA, Jeukendrup AE, de Haan A.
    Int J Sports Med. 1995 May;16(4):225-30.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7657415
  33. The physiological effects of caffeine in women during treadmill walking.
    Ahrens JN, Crixell SH, Lloyd LK, Walker JL.
    J Strength Cond Res. 2007 Feb;21(1):164-8.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17313293
  34. Metabolic and exercise endurance effects of coffee and caffeine ingestion.
    Graham TE, Hibbert E, Sathasivam P.
    J Appl Physiol (1985). 1998 Sep;85(3):883-9.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9729561
  35. The metabolic and performance effects of caffeine compared to coffee during endurance exercise.
    Hodgson AB, Randell RK, Jeukendrup AE.
    PLoS One. 2013;8(4):e59561. doi: 10.1371/journal.pone.0059561. Epub 2013 Apr 3.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23573201
  36. Effects of coffee and caffeine anhydrous on strength and sprint performance.
    Trexler ET, Smith-Ryan AE, Roelofs EJ, Hirsch KR, Mock MG.
    Eur J Sport Sci. 2016 Sep;16(6):702-10. doi: 10.1080/17461391.2015.1085097. Epub 2015 Sep 22.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26394649
  37. Effect of Coffee and Caffeine Ingestion on Resistance Exercise Performance.
    Richardson DL, Clarke ND.
    J Strength Cond Res. 2016 Oct;30(10):2892-900. doi: 10.1519/JSC.0000000000001382.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26890974
  38. Caffeine content of specialty coffees.
    McCusker RR, Goldberger BA, Cone EJ.
    J Anal Toxicol. 2003 Oct;27(7):520-2.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14607010
  39. Role of Caffeine in Sports Nutrition
    LucasGuimarães-Ferreira, Eric T.Trexler, Daniel A.Jaffe, Jason M.Cholewa
    http://doi.org/10.1016/B978-0-12-805413-0.00019-3
  40. Administration of Caffeine in Alternate Forms
    Kate A. Wickham and Lawrence L. Spriet
    Sports Med. 2018; 48(Suppl 1): 79–91.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5790855/
  41. Caffeine, CYP1A2 Genotype, and Endurance Performance in Athletes.
    Guest N, Corey P, Vescovi J, El-Sohemy A.
    Med Sci Sports Exerc. 2018 Aug;50(8):1570-1578. doi: 10.1249/MSS.0000000000001596.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29509641
  42. The Role of Genetics in Moderating the Inter-Individual Differences in the Ergogenicity of Caffeine.
    Southward K, Rutherfurd-Markwick K, Badenhorst C, Ali A.
    Nutrients. 2018 Sep 21;10(10). pii: E1352. doi: 10.3390/nu10101352.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30248915
  43. Caffeine and Exercise: What Next?
    Pickering C, Grgic J.
    Sports Med. 2019 Jul;49(7):1007-1030. doi: 10.1007/s40279-019-01101-0.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30977054
  44. Effect of tyrosine supplementation on clinical and healthy populations under stress or cognitive demands–A review.
    Jongkees BJ, Hommel B, Kühn S, Colzato LS.
    J Psychiatr Res. 2015 Nov;70:50-7. doi: 10.1016/j.jpsychires.2015.08.014. Epub 2015 Aug 25.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26424423
  45. Caffeine induces dopamine and glutamate release in the shell of the nucleus accumbens.
    Solinas M, Ferré S, You ZB, Karcz-Kubicha M, Popoli P, Goldberg SR.
    J Neurosci. 2002 Aug 1;22(15):6321-4.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12151508
  46. The beneficial health effects of green tea amino acid l-theanine in animal models: Promises and prospects for human trials.
    Williams J, Sergi D, McKune AJ, Georgousopoulou EN, Mellor DD, Naumovski N.
    Phytother Res. 2019 Mar;33(3):571-583. doi: 10.1002/ptr.6277. Epub 2019 Jan 10.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30632212
  47. The combined effects of L-theanine and caffeine on cognitive performance and mood.
    Owen GN, Parnell H, De Bruin EA, Rycroft JA.
    Nutr Neurosci. 2008 Aug;11(4):193-8. doi: 10.1179/147683008X301513.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18681988/
  48. The effects of L-theanine, caffeine and their combination on cognition and mood.
    Haskell CF, Kennedy DO, Milne AL, Wesnes KA, Scholey AB.
    Biol Psychol. 2008 Feb;77(2):113-22. Epub 2007 Sep 26.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18006208/
  49. Locomotor activation by theacrine, a purine alkaloid structurally similar to caffeine: involvement of adenosine and dopamine receptors.
    Feduccia AA, Wang Y, Simms JA, Yi HY, Li R, Bjeldanes L, Ye C, Bartlett SE.
    Pharmacol Biochem Behav. 2012 Aug;102(2):241-8. doi: 10.1016/j.pbb.2012.04.014. Epub 2012 May 9.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22579816
  50. A Two-Part Approach to Examine the Effects of Theacrine (TeaCrine®) Supplementation on Oxygen Consumption, Hemodynamic Responses, and Subjective Measures of Cognitive and Psychometric Parameters.
    Ziegenfuss TN, Habowski SM, Sandrock JE, Kedia AW, Kerksick CM, Lopez HL.
    J Diet Suppl. 2017 Jan 2;14(1):9-24. doi: 10.1080/19390211.2016.1178678. Epub 2016 May 10.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27164220
  51. The effects of TeaCrine® and caffeine on endurance and cognitive performance during a simulated match in high-level soccer players
    Marissa L. Bello, Alan J. Walker, Bridget A. McFadden, David J. Sanders, and Shawn M. Arent
    J Int Soc Sports Nutr. 2019; 16: 20.
    Published online 2019 Apr 18. doi: 10.1186/s12970-019-0287-6
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6472067/
  52. Safety of TeaCrine®, a non-habituating, naturally-occurring purine alkaloid over eight weeks of continuous use
    Lem Taylor, Petey Mumford, Mike Roberts, Sara Hayward, Jacy Mullins, Stacie Urbina, and Colin Wilborn
    J Int Soc Sports Nutr. 2016; 13: 2.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4711067/
  53. Assessment of the Drug–Drug Interaction Potential Between Theacrine and Caffeine in Humans
    Hui He, PhD, Dejian Ma, PhD, Laura Brooks Crone, MS, Matthew Butawan, BS, Bernd Meibohm, PhD, Richard J. Bloomer, PhD, and Charles R. Yates, PharmD, PhD
    J Caffeine Res. 2017 Sep 1; 7(3): 95–102.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5582588/
  54. Theacrine: A purine alkaloid from Camellia assamica var. kucha with a hypnotic property via the adenosine system.
    Qiao H, Ye X, Bai X, He J, Li T, Zhang J, Zhang W, Xu J.
    Neurosci Lett. 2017 Oct 17;659:48-53. doi: 10.1016/j.neulet.2017.08.063. Epub 2017 Aug 31.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28864241
  55. Caffeine tolerance: behavioral, electrophysiological and neurochemical evidence.
    Chou DT, Khan S, Forde J, Hirsh KR.
    Life Sci. 1985 Jun 17;36(24):2347-58.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2989634
  56. Are the Current Guidelines on Caffeine Use in Sport Optimal for Everyone? Inter-individual Variation in Caffeine Ergogenicity, and a Move Towards Personalised Sports Nutrition
    Craig Pickering and John Kiely
    Sports Med. 2018; 48(1): 7–16.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5752738/
  57. Exercise endurance 1, 3, and 6 h after caffeine ingestion in caffeine users and nonusers.
    Bell DG, McLellan TM.
    J Appl Physiol (1985). 2002 Oct;93(4):1227-34.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12235019
  58. Dispelling the myth that habitual caffeine consumption influences the performance response to acute caffeine supplementation.
    Gonçalves LS, Painelli VS, Yamaguchi G, Oliveira LF, Saunders B, da Silva RP, Maciel E, Artioli GG, Roschel H, Gualano B.
    J Appl Physiol (1985). 2017 Jul 1;123(1):213-220. doi: 10.1152/japplphysiol.00260.2017. Epub 2017 May 11.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28495846
  59. Chronic ingestion of a low dose of caffeine induces tolerance to the performance benefits of caffeine.
    Beaumont R, Cordery P, Funnell M, Mears S, James L, Watson P.
    J Sports Sci. 2017 Oct;35(19):1920-1927. doi: 10.1080/02640414.2016.1241421. Epub 2016 Oct 20.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27762662
  60. Time course of tolerance to the performance benefits of caffeine
    Beatriz Lara, Carlos Ruiz-Moreno, Juan José Salinero, Juan Del Coso
    PLoS One. 2019; 14(1): e0210275.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6343867/
  61. Caffeine and cardiovascular health.
    Turnbull D, Rodricks JV, Mariano GF, Chowdhury F.
    Regul Toxicol Pharmacol. 2017 Oct;89:165-185. doi: 10.1016/j.yrtph.2017.07.025. Epub 2017 Jul 26.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28756014
  62. Relations Among Caffeine Consumption, Smoking, Smoking Urge, and Subjective Smoking Reinforcement in Daily Life
    Hayley R. Treloar, MA, Thomas M. Piasecki, PhD, Danielle E. McCarthy, PhD, and Timothy B. Baker, PhD
    J Caffeine Res. 2014 Sep 1; 4(3): 93–99.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4158991/
  63. Long-Term Coffee Consumption and Risk of Cardiovascular Disease: A Systematic Review and a Dose-Response Meta-Analysis of Prospective Cohort Studies
    Ming Ding, MS, Shilpa N Bhupathiraju, PhD, Ambika Satija, BA,Rob M van Dam, PhD,and Frank B Hu, MD, PhD
    Circulation. 2014 Feb 11; 129(6): 643–659.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3945962/
  64. Coffee Consumption and Cardiovascular Disease: A Condensed Review of Epidemiological Evidence and Mechanisms.
    Rodríguez-Artalejo F, López-García E
    J Agric Food Chem. 2018 May 30;66(21):5257-5263. doi: 10.1021/acs.jafc.7b04506. Epub 2018 Jan 10.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29276945
  65. Coffee, CYP1A2 genotype, and risk of myocardial infarction.
    Cornelis MC, El-Sohemy A, Kabagambe EK, Campos H.
    JAMA. 2006 Mar 8;295(10):1135-41.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16522833
  66. CYP1A2 genotype modifies the association between coffee intake and the risk of hypertension.
    Palatini P, Ceolotto G, Ragazzo F, Dorigatti F, Saladini F, Papparella I, Mos L, Zanata G, Santonastaso M.
    J Hypertens. 2009 Aug;27(8):1594-601. doi: 10.1097/HJH.0b013e32832ba850.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19451835
  67. Coffee consumption and CYP1A2 genotype in relation to bone mineral density of the proximal femur in elderly men and women: a cohort study
    Helena Hallström, Håkan Melhus, Anders Glynn, Lars Lind, Ann-Christine Syvänen, and Karl Michaëlsson
    Nutr Metab (Lond). 2010; 7: 12.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2842270/
  68. Long-term coffee consumption, caffeine metabolism genetics, and risk of cardiovascular disease: a prospective analysis of up to 347,077 individuals and 8368 cases.
    Zhou A, Hyppönen E.
    Am J Clin Nutr. 2019 Mar 1;109(3):509-516. doi: 10.1093/ajcn/nqy297.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30838377
  69. Genome-wide association study of caffeine metabolites provides new insights to caffeine metabolism and dietary caffeine-consumption behavior.
    Cornelis MC, Kacprowski T, Menni C, Gustafsson S, Pivin E, Adamski J, Artati A, Eap CB, Ehret G, Friedrich N, Ganna A, Guessous I, Homuth G, Lind L, Magnusson PK, Mangino M, Pedersen NL, Pietzner M, Suhre K, Völzke H; Swiss Kidney Project on Genes in Hypertension (SKIPOGH) team, Bochud M, Spector TD, Grabe HJ, Ingelsson E.
    Hum Mol Genet. 2016 Dec 15;25(24):5472-5482. doi: 10.1093/hmg/ddw334.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27702941
  70. Coffee consumption and health: umbrella review of meta-analyses of multiple health outcomes
    Robin Poole, Oliver J Kennedy, Paul Roderick, Jonathan A Fallowfield, Peter C Hayes, and Julie Parkes
    BMJ. 2017; 359: j5024.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5696634/
  71. Effects of caffeine on human health.
    Nawrot P, Jordan S, Eastwood J, Rotstein J, Hugenholtz A, Feeley M.
    Food Addit Contam. 2003 Jan;20(1):1-30.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12519715
  72. Caffeine’s Vascular Mechanisms of Action
    Darío Echeverri, Félix R. Montes, Mariana Cabrera, Angélica Galán, and Angélica Prieto
    Int J Vasc Med. 2010; 2010: 834060.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3003984/
  73. Effects of a pre-workout supplement on hyperemia following leg extension resistance exercise to failure with different resistance loads
    Jeffrey S. Martin, Petey W. Mumford, Cody T. Haun, Micheal J. Luera, Tyler W. D. Muddle, Ryan J. Colquhoun, Mary P. Feeney, Cameron S. Mackey, Paul A. Roberson, Kaelin C. Young, David D. Pascoe, Jason M. DeFreitas, Nathaniel D. M. Jenkins, and Michael D. Roberts
    J Int Soc Sports Nutr. 2017; 14: 38.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5615454/
  74. A randomized trial to assess the potential of different beverages to affect hydration status: development of a beverage hydration index.
    Maughan RJ, Watson P, Cordery PA, Walsh NP, Oliver SJ, Dolci A, Rodriguez-Sanchez N, Galloway SD.
    Am J Clin Nutr. 2016 Mar;103(3):717-23. doi: 10.3945/ajcn.115.114769. Epub 2015 Dec 23.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26702122
  75. Caffeine ingestion and fluid balance: a review.
    Maughan RJ, Griffin J.
    J Hum Nutr Diet. 2003 Dec;16(6):411-20.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19774754
  76. Caffeine effects on sleep taken 0, 3, or 6 hours before going to bed.
    Drake C, Roehrs T, Shambroom J, Roth T.
    J Clin Sleep Med. 2013 Nov 15;9(11):1195-200. doi: 10.5664/jcsm.3170.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24235903
  77. Tea and Health: Studies in Humans
    Naghma Khan and Hasan Mukhtar
    Curr Pharm Des. 2013; 19(34): 6141–6147.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4055352/
  78. Do antioxidant supplements interfere with skeletal muscle adaptation to exercise training?
    Troy L. Merry and Michael Ristow
    J Physiol. 2016 Sep 15; 594(18): 5135–5147.
    Published online 2016 Jan 18. doi: 10.1113/JP270654
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5023714/
  79. Differences in Parkinson’s Disease Risk with Caffeine Intake and Postmenopausal Hormone Use.
    Kim IY, O’Reilly ÉJ, Hughes KC, Gao X, Schwarzschild MA, Ascherio A.
    J Parkinsons Dis. 2017;7(4):677-684. doi: 10.3233/JPD-171175.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28984617
  80. Habitual coffee consumption and risk of cognitive decline/dementia: A systematic review and meta-analysis of prospective cohort studies.
    Liu QP, Wu YF, Cheng HY, Xia T, Ding H, Wang H, Wang ZM, Xu Y.
    Nutrition. 2016 Jun;32(6):628-36. doi: 10.1016/j.nut.2015.11.015. Epub 2015 Dec 31.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26944757/
  81. Caffeine and progression of Parkinson’s disease: A deleterious interaction with creatine
    David K. Simon, MD PhD, Cai Wu, Barbara C. Tilley, PhD, Anne-Marie Wills, MD, MPH, Michael J. Aminoff, MD, DSc, Jacquelyn Bainbridge, BSPharm, PharmD, Robert A. Hauser, MD, MBA, Jay S. Schneider, PhD, Saloni Sharma, MBBS, Carlos Singer, MD, Caroline M. Tanner, MD, PhD, Daniel Truong, MD, and Pei Shieen Wong, PharmD
    Clin Neuropharmacol. 2015 Sep-Oct; 38(5): 163–169.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4573899/